2021年1月，王广川离开了工作五年的美国耶鲁大学，加入中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（以下简称分子细胞卓越中心）任研究员，开展肿瘤免疫逃逸机制和免疫治疗相关研究。

彼时，他心里带着一个疑问：肿瘤在转移的过程中，会形成独立的转移灶，对应着特定的肿瘤微环境。而这独特的“生态系统”，直接影响着免疫治疗的疗效。这背后的机制是什么？

依托于分子细胞卓越中心在生命科学前沿基础研究与应用基础研究方面的积淀，王广川一边组建实验室，一边找“帮手”。王广川了解到，陈洛南（现上海交通大学讲席教授）团队在生物信息领域深耕多年，景乃禾（现广州实验室研究员）团队具有基于激光显微切割的转录组测序技术方面的技术优势。一个干湿结合的联合团队很快组建起来。

随着项目稳步推进，他们逐渐搭建起一套新型技术平台——空间CRISPR筛选与激光显微切割介导的转录组测序解析肿瘤免疫微环境（CLIM-TIME）。基于该平台，研究团队首次在高通量尺度上建立了“肿瘤内在遗传扰动—微环境结构—免疫治疗效果”之间的因果联系，新发现的微环境重塑分子则有望为解决转移瘤耐药难题提供新策略。2月12日，这项研究成果发表于《细胞》。

利器在手，迈向高通量空间解析

人体内存在一支精密运作的“护卫队”——免疫系统。它们持续巡逻，识别并清除异常细胞，维系机体稳定。但在一些情况下，这支护卫队会陷入被动，比如遇到肿瘤时。

早在1968年，赫尔斯特罗姆夫妇便发现，淋巴细胞在体外可以有效识别和杀伤肿瘤细胞，但在体内却无法有效阻止肿瘤的进展。这一现象后来被称为赫尔斯特罗姆悖论。

到现在，人们已经明白，影响淋巴细胞发挥作用的除“免疫检查点分子”外的另一个关键原因就是肿瘤微环境。可以说，肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存的“生态系统”，不仅影响肿瘤转移和发展，也在很大程度上决定着临床疗效。近年来，免疫检查点抑制剂和T细胞疗法等免疫治疗手段为许多肿瘤患者带来了希望。然而，现有免疫疗法在多数实体瘤中的总体响应率仍然有限。

“肿瘤微环境是限制实体瘤免疫疗效的一个关键障碍。”王广川将肿瘤比作犯罪分子，周围正常的细胞是普通民众，免疫T细胞就是警察。肿瘤微环境像一堵无形的围墙，阻挡免疫T细胞“缉拿”肿瘤细胞。此外，即便进入了肿瘤内部，由于各种抑制性因素存在，免疫T细胞也不能有效识别和清除肿瘤细胞。

换言之，肿瘤可以通过遗传突变“改造”特定微环境并形成免疫屏障，导致免疫治疗疗效受限。

那么，这是如何实现的？

此前，已经有不少团队开展“点”上的研究。他们从某一个或几个与肿瘤微环境相关的基因着手，推动学界对于免疫治疗与肿瘤微环境之间关系的认知不断提升，部分工作已向临床推进。

王广川和合作者们，则想从更宏观的角度切入。他们将肿瘤微环境视为一个整体，通过探究其形成规律，解析肿瘤微环境导致免疫治疗耐药的机制。

王广川表示：“肿瘤在转移过程中，每一个肿瘤细胞都会形成自己独立的微环境。如果对每个细胞进行不同的基因敲除或者扰动，就可以研究相应的微环境特征，以及微环境与免疫之间的关系。”

CLIM-TIME应运而生。该平台集成了空间扰动筛选、免疫荧光染色、转录组测序等技术，无需对所有样本进行单细胞测序，即可实现对肿瘤微环境的高通量空间解析。

有了“利器”，还需要大量的数据支撑。团队在肺癌的肺转移小鼠模型中，共获取3000多个转移灶样本，进行系统的实验分析和验证。

“这项技术的核心在于能够进行高通量分析，可同时解析数百种基因对肿瘤免疫微环境的影响。”王广川说道。

直击源头，攻破免疫屏障

在CLIM-TIME 技术的帮助下，研究团队对391种临床上常见的肿瘤抑癌基因驱动形成的转移瘤微环境进行了系统分析，并结合微环境中细胞分布特点、对免疫药物耐受性等不同特点，将肿瘤微环境划分为7种类型。

举例而言，DNA 损伤修复的基因缺失形成的转移瘤微环境中有大量免疫细胞“入驻”，肿瘤对免疫药物“敏感”；而另一种导致Hippo通路中转录激活因子YAP蛋白激活的抑癌基因缺失，则会形成“髓系细胞富集但T细胞排斥型”转移瘤微环境，肿瘤对免疫药物“反应迟钝”，免疫治疗疗效受限。

进一步地，研究团队将目光锁定在“髓系细胞富集但T细胞排斥型”转移瘤微环境上。他们通过多种实验手段发现，这类微环境中胶原蛋白的沉积显著增加。过度沉积的胶原使肿瘤组织结构更加致密，阻碍T细胞进入肿瘤内部。

“这些胶原就像蜘蛛织的网，不仅为肿瘤提供支撑，还能‘招募’免疫细胞前来。这些免疫细胞如同被网捕获的猎物，使得这张网越发致密，从而将T细胞阻挡在外。”王广川解释道。

关键在于想办法打破这张网。研究团队筛选发现了一个维持肿瘤微环境“屏障”结构的关键分子——赖氨酸氧化酶样蛋白2（LOXL2）。将LOXL2突变或者敲除后，肿瘤微环境中的胶原沉积显著减少。由此，被阻挡的T细胞能够成功突破“屏障”，顺利进入肿瘤内部进行“杀伤”。值得一提的是，研究团队在多种小鼠以及肺转移瘤动物模型中都进行了验证，该策略均增强了免疫治疗的抗肿瘤效果。

与此同时，团队利用机器学习，找到了决定转移瘤免疫状态的因果基因，并构建了凭借“30个特征基因”可准确预测免疫治疗效果的模型。

“在小鼠肿瘤模型中，我们的预测模型准确率高，超过80%。”陈洛南表示，“未来随着技术进一步向临床落地，可以和影像学和液体活检等诊断方法相结合，提升患者免疫治疗的预后准确度。”

“这项工作主要是在动物模型上开展的，我们也希望将来有临床的机会。”王广川补充道，“我们建立的这套技术体系，也可以用于肿瘤微环境相关的其他基础研究。”

以老带新，探索建制化攻关模式

在分子细胞卓越中心副主任许琛琦看来，王广川团队的此项工作也是研究所在科研体制机制改革探索中的一个代表性案例。

近几年，聚焦“抢占科技制高点”这一新时代下的新任务，分子细胞卓越中心积极探索生命科学领域的建制化攻关模式。

2024年，许琛琦牵头成立了“淋巴细胞赋能”攻关团队。团队成员最初只有许琛琦、杨巍维和王广川3位研究员，后来韩硕和赵祥两位青年科研人员也加入进来。他们的研究方向各有侧重，很好地形成了互补。

团队采用“以老带新”的模式，许琛琦和杨巍维两位更有经验的科研人员负责把控大方向，为3位年轻PI提供针对性建议；年轻人活跃的学术思想，也能给“前辈”带来新思路。同时，分子细胞卓越中心也为团队提供了稳定的经费支持。

许琛琦补充：“未来也会适当补充一些新鲜力量，但团队整体不会太大。六十年前由我所和中国科学院有机化学研究所、北京大学合作完成的人工全合成结晶牛胰岛素，最后三方协作阶段的核心团队规模也不大。对生命科学领域的基础研究来说，关键不在人数多少，而在于核心技术突破。”

在瞄准国家重大需求的基础上，分子细胞卓越中心鼓励团队科研人员开展自由探索。目前，“淋巴细胞赋能”攻关团队每周召开一次联合组会，一方面碰撞思维火花，另一方面探讨实验方法和技术，加速各组推进项目。

“目前，3位年轻成员均已成长起来。”许琛琦说道。除了此次进展，韩硕团队开发的“基于邻近标记的抗原扩增技术”，于2025年9月发表于《自然》，赵祥团队也有望在近期发表重要成果。

值得一提的是，这些前沿的基础研究成果，也在向临床迈进。如许琛琦团队正在与君实生物合作开展CAR-T 治疗临床研究，杨巍维团队则正在推进肠息肉（早期肠腺瘤）的代谢干预临床转化。

“我们希望能够走通理论探索到疗法创新以及临床落地的全流程，进而给其他人一些参考经验。”许琛琦同时强调，“对于聚焦基础研究的科研院所来说，核心仍是开展从‘0’到‘1’的探索，‘1’到‘10’则是随着研究推进自然而然发生的。”

目前，分子细胞卓越中心共有包括“淋巴细胞赋能”在内的3个攻关团队。“我们希望每个团队都有比较鲜明的特色，由资深科研人员牵头、年轻人参与，最终形成团队成员共同进步的良好生态。”许琛琦说道。

相关论文信息：http://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.042

　　事实上，胤祥成为了雍正的坚定支持者，支持雍正的改革，并用日理万机来形容自己的工作。雍正对胤祥非常喜爱，这可以从雍正对胤祥死后给予的哀荣上看出来。

　　雍正甚至允许胤祥继承铁帽子王的头衔，并将允改回胤，这在当时可谓是无上的荣耀。因此，从这些证据来看，雍正完全没有理由杀害胤祥，相反，两人之间的感情非常深厚。

　　尽管胤祥与雍正的感情深厚，但是在胤祥早逝的原因上，历史学家们并没有达成一致的结论。有些学者认为胤祥的早逝是因为疾病所致，而另一些则认为他是遭到了暗杀。

　　然而，这个说法并没有得到所有历史学家的认同，因为并没有确凿的证据证明胤祥被杀害。此外，胤祥的死亡原因也没有得到确认，因为当时的医疗条件比较落后，很难确定他的病因。

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胤祥是怎么死的？和雍正有没有关系呢？

Xiaomi Book Pro 14给我们的感觉就是“意料之外的惊艳”!

·小米笔记本10周年大作

3月19日晚，全新的Xiaomi Book Pro正式发布。严格意义上来说（不包含Redmi Book），这是小米笔记本时隔三年之久的新品，如果说是“Xiaomi Book Pro”系列，那么距离2022年的Xiaomi Book Pro 14/16其实已经过去了四个年头，彼时的硬件平台还是英特尔第12代酷睿。2022年之后，与小米手机业务的风生水起相比，小米笔记本业务显得暗淡了许多，虽然也有更新，但更多以Redmi品牌出现，并且市场声量趋微。

此次随着英特尔全新一代Panther Lake平台，也就是全新第三代酷睿Ultra系列处理器的上市，Xiaomi Book Pro 14几乎是同步发售，对于相当考验体量的OEM厂商来说，抢到首发是十分难得的。与以往产品相比，此代小米笔记本集成了优秀的设计和堆叠能力，定位旗舰高性能轻薄本，到手的第一印象确实令人眼前一亮！（本次评测产品为白色款工程样机，下述性能表现与正式零售版可能存在差异）

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小米开始认真做笔记本了！Xiaomi Book Pro 14评测

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　　《汉书》中记载赵飞燕和她妹妹赵合德服用此丸深深迷住汉成帝，撩人的香气更令汉成帝不能自持，不施云雨绝不罢手，成帝精力耗尽，就服补药满足淫乐。为取悦成帝，方士们争献丹药。汉成帝起初服食一粒丹药，即可精神亢奋临幸美人，好似恢复了青春活力。汉成帝长期服用，不断增加剂量，后来竟连服十丸丹药淫乐，结果泄阳为血而亡。

　　这是春药，相当于古代中国的“伟哥”，迷恋“房中采补”的皇帝，更是乐此不疲。长沙马王堆出土的《杂疗方》、《养生方》，记载著名为“内加”和“约”的药方：内加，专供男性“壮阳”;约，则使女子“壮阴”，而且，内服外用，样样齐全。西汉玄伶，写过一部《飞燕外传》，根据第三者转述，特别披露了赵氏姐妹使用的两种东西：一，息肌丸;二，慎恤胶--这些都是刺激性欲、掏空身体的“虎狼药”。

　　息肌丸，女用。《金瓶梅》就描述过类似的“香肌丸”。原料大概是麝香、人参、鹿茸等名贵药材，配好之后，塞进肚脐。赵氏姐妹的肚脐眼儿里，也塞着“息肌丸”，这玩意儿果然厉害!不仅使自己水润嫩滑，还勾得皇帝欲火中烧、颠鸾倒凤。很遗憾，姐儿俩只图快活，却丢了健康，她们惶恐地发现，自己永远丧失了生育能力。这巨大的败笔，令她们终生痛悔。

　　男用。无非是毁灭性地透支肉欲。古代中国，滥服春药的很多，第一个死于纵欲的皇帝，当是刘骜。赵氏姐妹送来“慎恤胶”，他乐呵呵地吞下去，随即变成了床上的傻瓜。《飞燕外传》说：“帝昏夜拥昭仪居九成帐，笑吃吃不绝。”“阴精流输不禁”，“余精出涌，沾污被内……”都被糟蹋成这样了，还能叫人吗!偏偏刘骜就好这口儿，如果离开两大美女，他一天也活不下去。“慎恤胶”不是花生米，吃多了，出人命。本来是“一丸一幸”，赵合德竟然“醉进七丸”，乃至“十丸”……刘骜那身子骨，可怎么受得了!

　　传说，刘骜上床，又添了一个新毛病。他必须攥着昭仪的脚，才性欲勃发;否则，就有心无力。敢情赵合德还是一味治阳痿的妙药。乾隆爱茶，说：“不可一日无此君。”刘骜天生好色，从此再也离不开赵合德了。

　　至于是否真有这样的药，弗得知。

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息肌丸是什么东西？真的有这种药存在吗？

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